純臨床における増加傾向にある事例によると、キウイフルーツから分離されるプロテアーゼ酵素の複合体、ザクティナーゼは、トリプシンと類似する特性を持っているが、栄養補助食品として摂取されると、胃腸機能に有効な効果があることが示されている（R.walmsley IBS study; J Wyeth Wellington hospital Constipation study)。

ザクティナーゼが、生体内の生化学的経路に有効な影響を及ぼすことを支持するこの科学的知識は、憶測であり、この論文が取り組むテーマである。

最初の仮説は、この有効な効果は、ザクティナーゼのプロテアーゼ活性の性質によるものである、ということである。

この仮説が正しい場合の第二の仮説は、栄養補助食品の摂取者は、プロテアーゼの栄養補助食品を摂取する前は、プロテアーゼが不足している、ということである。

これによって導き出される第酸の仮説は、消化昨日障害症状のかなりの部分は、プロテアーゼの不足によるものである可能性がある、ということである。

最近の研究結果では、プロテアーゼは、PARs（protease-activeted recepticrs)を通じて、作用薬（アゴニスト）或いは拮抗薬（アンタゴニスト）として作用する信号分子である、と考えるように、完全に行こうしていることが示されている。これは、消化酵素が不足している場合、ザクティナーゼが、PARsのような反応を引き起こすことができる、という事実を示す可能性がある。

ザクティナーゼが、PAR-2反応を引き起こすかどうかは、まだ立証されていない。

ドイツのミュンスター大学の細胞生物学者であるSteinhoffは、「トロンビンは、PAR1、PAR3、PAR4を活性化させるために、PAR1、PAR3、PAR４を切断するが、PAR２は、トリプシン、トリプターゼを含むほかのプロテアーゼにより切断される。この事実は、他のプロテアーゼにより活性化されるPARsが存在することを、ほぼ確実に意味する」と述べている。

ザクティナーゼは、キウイ果汁飲料、DigestezyとZylax（ザイラックス）のカプセル、Zyactiaのチュアブルタブレットに含まれている有効成分である。

PAR（Protease-activated receptors)は、G淡白共役7回膜貫通型受容体（GPCR)の一種で、主に、プロテアーゼによって活性化される。プロテアーゼによる切断により、細胞外第二ループの保存領域に結合しているN末端側の鎖でつながった配列を露出させ、細胞シグナルを誘起する。

現在、知られているPARsは４つで、主にトロンビンによって活性化されるPAR1、PAR3、PAR4と、トリブシンによって活性化されるPAR2がある。これらの受容体の重要性は、多くの多用な生理反応に関与していることで占めされれいる。PARsは、気管、気管支の平滑筋細胞を緩和し、血小板の調節に関与し、HIV感染時に神経細胞の生存を増加させ、皮膚色素沈着と関節炎で役割を果たし、低血圧、糖尿病における動脈血管拡張、胃液分泌、循環系における白血球の回転と付着への関与が、今までに報告されている。

生体内分布とPAR-2の機能は、まだ解明が必要だが、ザクティナーゼプロジェクトにとって重要である。分析から得られた発現形態では、腎臓、胃、脾臓、肝臓、結腸、小腸（Nystedtら、1994; Bohmら、1996）、胃の平滑筋（Hollenbergら、1996）、脾臓の腺房細胞（Bohmら、1996）において、豊富なPAR-2メッセンジャーRNA（mRNA）が示されている。明らかに、これらは、胃腸系統の機能で役割を果たしている。

加えて、多くの研究では、PAR2の活性化は、血管弛緩、低血圧（症）、血管透過性の増加、顕粒球の浸潤、白血球の付着と辺緑趨向、疼痛（Cock ＆ Moffatt 2000、Vergnolleら、2001、Coughlin ＆ Camerer 2003） を引き起こすことが示されているが、胃粘膜におけるPAR-2の活性化により誘発される複数の反応を示す最近の川畑 篤史の研究によると（近畿大学薬学部生体機能病因解明学研究室 教授 〒577-8502 東大阪市 小若江3-4-1）、トリプシンの不足が、炎症による刺激に対して、PAR-2の活性化を発現させるのに失敗した場合、ザクティナーゼの役割に対する洞察をもたらす可能性がある。

一時的なプロテアーゼ不足により、炎症信号PAR-2が反応しないことで、酸の過剰供給、保護粘膜の不足、周囲の脈管系を通る血流減少、消化機能に障害を生じさせる可能性がある全ての症状を引き起こす可能性がある。

図3：胃粘膜におけるPAR-2（protease-activated receptor 2)の役割

炎症時、内生のPAR-2(protease-activated receptor 2)活性因子[トリブシン、トリプターゼ、血液凝固第VIIa(FVIIa）、Xa(FXa）因子、未知のプロテアーゼが、(a)知覚の神経細胞で、PAR-2を活性化させる。(b)これが、ニューロキニンA(NKA)とP物質(SP)を含むタキキニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP）の放出を引き起こし、(c)CGRP1受容体とNK2受容体それぞれを通じて、粘液細胞から粘液を分泌させる。(d)この経路が活性化することで、胃粘膜の細胞が保護される。またPAR-2活性因子は、(e)未知の機序により酸の分泌を抑制し、(f)恐らく血管における内皮のPAR-2の活性化により、一過性の血流増を引き起こすことで、胃粘膜の細胞を保護する。(g)一方、PAR-2は、逆に、粘膜の主細胞に表れ、ペプシン／ペプシノゲンの分泌をとりなすことで、(h)粘膜の損傷を促進する可能性がある(図3）。

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